癌症治疗发展的第四阶段：综合疗法

   迄今为止，至少有6种基于检查点阻断的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，一共积累了超过5万个病例，总的有效率在30%左右，其中有5%～10%的病人疗效维持的时间相当长，不少病人已经存活了超过10年，说明他们体内的T细胞已经获得了某种免疫记忆力，就像种痘一样，即使停药后疗效也能继续维持下去。更加难能可贵的是，目前绝大部分病例都是黑色素瘤和肺癌的晚期病人，这两种癌都是出了名的难治，以前这样的病人几乎都相当于被判了死刑，如今他们又有了新希望。

   “黑色素瘤属于免疫原性比较强的癌症，也就是说癌细胞表面带有的肿瘤抗原非常多，很容易被免疫系统识别。肺癌也是如此，尤其是吸烟导致的肺癌免疫原性也很强，这就是为什么新一代肿瘤免疫治疗药物首先从这两种癌开始的原因。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授介绍说，“但这不等于说免疫治疗药物只能对付这两种癌症，因为此类药激活了病人自身的免疫系统，理论上可以用来对付所有的具有免疫原性的癌症。只不过新药的历史还不够长，还需要积累更多的病例。我相信随着经验的积累，这种药早晚会用于治疗所有癌症，市场潜力是巨大的。”

   这不是王教授一个人的想法，而是整个医学界的共识，其结果就是癌症免疫治疗成了医药界最热门的研究领域，吸引了大量投资，国内外都有一大堆新药排队等着做临床试验，真可谓盛况空前。

     不过，郭军教授认为肿瘤免疫药物并不是万能的，不可能完全替代现有的靶向药物。他认为现有的肿瘤免疫药物通常需要4个月才能见效，对于某些急症病人来说根本来不及，此时就应该先用专门针对肿瘤基因突变的靶向药物控制病情，等病情稳定了再考虑使用免疫药物。

      王洁教授则指出了免疫疗法的另一个缺点：“目前这种新药的疗效仍然不够理想，只有大约30%而已，其主要原因是未能确定预测治疗疗效和生存的分子标志，因此不能算是个性化的精准治疗。而目前肺癌的另一种治疗方法——靶向治疗对携带相应靶基因变异的患者的治疗有效率高达70%～80%，患者花冤枉钱的概率大大降低。”

      换句话说，现阶段肿瘤免疫治疗最大的优点就是适应面广，善于打硬仗，别的药治不好的晚期癌症它也能治；缺点是药物疗效有待提高，病人可能会白花钱，不过一旦有效，效果往往就会特别好。所以该领域所面临的一个迫在眉睫的问题就是如何找到一个特殊的生物标记物，能够帮助临床医生们准确快速地挑选出最适合接受免疫治疗的病人。

     但是，前文讨论了这么多肿瘤免疫治疗的优缺点，对于中国病人来说却如同井中月、水中花，因为迄今为止还没有一种肿瘤免疫药物被中国食药监局批准在大陆上市，国内患者只能去国外，或者去香港特区等地购买。问题在于，这类处方药必须在医生的指导下服用，正规医院的医生不敢接，于是患者只能去一些私立医院接受治疗，不但水平大打折扣，而且还很有可能遇到骗子。

     根据目前的情况看，百时美施贵宝的Nivolumab最有可能成为第一个被批准在大陆上市的肿瘤免疫治疗药物，王洁教授已经加入了该药的临床试验项目组，计划在2016年初开始在中国的肺癌病人身上做试验。但这种临床试验属于注册临床试验，也就是专门为在中国注册上市而进行的，国外已经有很多数据可供参考，所以从科学的角度来看创新性不高。即便如此，这类注册临床试验也要经过一年多的审批才能被允许进行，再加上前前后后各种手续，中国患者估计还得再等5年。

    “当初百时美施贵宝曾经找到我，邀请我加入Nivolumab的全球多中心临床试验，但中国光是项目审批就要一年多，而包括日本和韩国在内的周边国家，以及中国台湾省，都只要一个月就行了，所以人家根本等不了，没办法，我只好放弃了这个宝贵的机会。”郭军教授说，“因为审批太慢，中国错过了无数这样的机会，其结果就是中国新药研究和世界先进水平之间的差距越来越大，中国科学家永远不能站到国际讲台上向全世界汇报自己的研究成果，中国病人也永远不能在第一时间吃到最新的药。”

      据郭教授介绍，国外在治疗黑色素瘤方面已经经历了5次创新，从靶向药到免疫治疗药再到各种组合的联合用药，一次比一次疗效好。中国目前连一个靶向药都没有批准，也就是说中国患者连第一次创新的成果都还没有资格享受。

      据说中国食药监局之所以审批速度慢，是为了让外国人先以身试药，保证中国病人的生命安全。这个理由也许在其他疾病上还说得过去，但在癌症领域则完全没有道理，因为大部分癌症目前还属于不治之症，很多晚期病人几乎就在等死，他们是真心愿意当药企的“小白鼠”的，因为这样还能有点希望。

      据王洁教授介绍，目前美国食品与药品管理局已批准的肿瘤免疫治疗新药大都走的是快速通道，只要I、Ⅱ期临床试验显示良好的安全性和疗效，有时甚至尚未进行Ⅲ期临床研究就被批准上市了。这么做一方面是因为新药的初步疗效太好，病人的需求强烈；另一方面是因为这种药本来就是针对治疗方法匮乏的晚期癌症病人开发的，完全可以先批准上市，然后在实践中进一步考察该药的疗效，收集不良反应的数据，这就是所谓的“Ⅳ期临床”的概念。这个做法在国际癌症研究领域已经相当普遍了，但国内的监管部门始终没能和国际接轨。

      还有一种说法是，中国食药监局之所以管得严，是因为中国药企造假的太多。但郭军教授认为，这个说法也站不住脚。“造假哪个国家都有，中国确实有可能要多一些，但这不应该成为拖延临床试验的理由。”郭教授说，“国外普遍采取的办法是前期准入门槛低，但后期审查严格，所谓宽进严出。而且一旦发现造假就重罚，甚至罚得你破产。这套思路已被证明十分有效，中国应该学学人家的做法。好在我们已经听说了最近中国食药监局正在酝酿一次大的改革，加快临床试验审批的步伐，我们都热切地盼望着这一天早日到来。”

       有意思的是，中国虽然在新药的引进和研发上谨小慎微，却在另外一些药品的管理上极为松懈。比如肿瘤免疫治疗这个概念最近被炒得很热，便有不少医院打着免疫治疗的旗号为病人提供据说是国际上最先进的免疫疗法。但据一位不愿透露姓名的知情者透露，这些医院实际上用的是前文提到过的免疫细胞体外培养法，这个方法虽然不能说是伪科学，这个思路国际上也仍然有人在研究，但国外早在十多年前便已证明单独使用早期的免疫细胞疗法效果不佳，中国食药监局也没有批准此法在临床上使用，但一些国内医院却公然为患者提供这种服务。当然了，如果是作为临床试验研究的话也不是不可以，但那样的话就不能收费。这些医院不但公然在病人身上使用这种未经证明的疗法，而且还收取高昂的治疗费用，这在任何国家都是违法的。

      这就是中国医药界目前的现状。