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      考虑到靶向治疗固有的弊端很难根除,一些富有想象力的科学家灵机一动,为什么不利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞呢?

      这个想法并不新鲜,已经有100多年的历史了。根据文献记载,早在1891年就有一位名叫威廉·科里(William Coley)的纽约医生尝试用细菌感染的方法治疗癌症,他认为细菌感染可以激活病人的免疫系统,从内部对癌细胞发动攻击。后来有人做过统计,发现科里疗法的疗效和放化疗相差无几,但这个方法在理论上存在很多漏洞,操作起来危险性太大,所以很快就被放化疗代替,很长时间都没有人使用过了。

      随着放化疗的局限性逐渐凸显出来,又有人想起了免疫系统。新的研究发现,人体免疫系统不光能对付病菌和病毒这些外来之敌,同时也肩负着监视和清理自身变异细胞的使命。事实上,人体内每时每刻都可能有健康细胞转化成癌细胞,清理这些癌细胞是免疫系统的日常工作之一,甚至比对付外来之敌更重要。

      新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年,美国科学家史蒂夫·罗森博格(Steve Rosenberg)用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统,在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时又有人尝试用干扰素来激活免疫系统,同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版,只不过医生们不再用病菌了,而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统,可惜效果并不像希望的那样好。

     科学家们又想出一招,把病人的血抽出来,然后把其中的淋巴细胞分离出来单独培养,在体外环境下大量扩增,并用各种手段加以激活,然后再输回病人体内,希望它们能变成癌细胞杀手,可惜仍然没有成功。

    “人体内负责监视并清除癌细胞的工作是由T细胞来完成的,T细胞是免疫细胞中的一大类,功能相当复杂,只有能够识别癌细胞表面抗原的T细胞才能用来对付癌症。”北京大学肿瘤医院副院长、肾癌和黑色素瘤内科主任郭军教授解释说,“这个方法属于非特异性免疫活化,又被称为‘过继免疫’,被激活的T细胞什么样的都有,真正能识别肿瘤细胞的T细胞微乎其微,特异性太差了。”

 

      更重要的是,后续研究发现,免疫系统不但能够被激活,还能够被抑制。如果把免疫系统比作一辆车的话,要想让它跑起来,不但要踩油门,还要松开刹车才行。很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿,不是因为免疫系统没有识别出癌细胞,也不是因为免疫系统没有被激活,而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段,偷偷踩下了刹车!

      第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的,这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质,这个蛋白位于T细胞表面,平时不起作用,但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话,便会启动刹车功能,阻止T细胞被激活。

      第二个重要的刹车系统是由日本和中国科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车手段的蛋白质,取名为PD-1。之后,中国科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白,取名PDL-1。这套系统比上一套系统更厉害,当PD-1和PDL-1发生特异性结合后,T细胞便会启动自杀程序,还没等奔赴前线呢就先把自己搞死了。

      写到这里必须说明一下,本文涉及到多种不同的蛋白质,它们的名字都很难翻译,也没有必要翻译,因为全世界所有的科学家和临床医生都已经习惯于使用它们的缩写进行交流,于是这些名称的本意已经不重要了,普通读者更不必理会。

     有机体之所以进化出这么多刹车系统,就是为了防止免疫系统失去控制,盲目攻击自身。有人曾经用基因敲除法培育出不带有CTLA-4蛋白的小鼠,结果发现它们都活不到成年就死于各种自免疫疾病了。

     刹车蛋白的发现和应用必须要感谢一个人,他就是美国免疫学家詹姆斯·阿里森(James Allison)教授。CTLA-4蛋白刚被发现的时候,大家都把它当作众多免疫调节分子之一,没有引起足够的重视。阿里森是极少数例外,他发现这个分子和其他免疫活性分子不一样,被激活后反而抑制了T细胞的活性。于是他想到,免疫系统之所以对体内出现的癌细胞睁一只眼闭一只眼,无论怎样刺激都没反应,原因很可能就在于癌细胞偷偷踩下了刹车,让那些原本专门负责监视癌细胞的免疫细胞无法被激活。

     1996年,阿里森教授在《科学》(Science)期刊上发表论文,首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为“检查点阻断”(Checkpoint Blockade),大意是说,免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查,以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统,让免疫系统一直通不过检查点,医生所要做的就是将这个检查点去掉(阻断),释放免疫系统的活力。

     阿里森教授提出的这个思路太过超前,直到1999年才有一家名为Medarex的小生物技术公司将阿里森研制的CTLA-4抗体统统买了下来,着手进行人体试验。辉瑞(Pfizer)制药公司看中了其中的一种名为Tremelimumab的单克隆抗体,从Medarex手里买下了它的专利,但临床试验发现病人服药后肿瘤体积反而变大了,辉瑞科学家们失望地放弃了这个抗体,干别的去了。

     几乎与此同时,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)制药公司看中了另一种名为Ipilimumab的CTLA-4抗体,和Medarex的科学家们一起进行临床试验。与辉瑞的科学家们所经历的一样,临床试验刚开始的时候也很不顺利,病人的肿瘤体积似乎比用药前更大了。就在百时美施贵宝也打算放弃这个药的时候,一位病人拉着负责临床试验的医生的手说:“别太在意X光片上的图像,我想告诉你的是,我的身体感觉很棒。”

      这句话让这位医生犹豫了一下,他决定再等等,心想也许这种药的疗效需要一定时间才能体现出来。结果真给他猜对了,两个月之后病人再去拍片,发现肿瘤体积显著缩小,这个药起作用了!进一步研究发现,治疗初期肿瘤体积增大的原因是大量被激活的抗癌T细胞进入了肿瘤内部,所以说体积增加反而是件好事,说明病人的免疫系统开始工作了。

      更妙的是,这位病人在停药后肿瘤还在持续缩小,到最后几乎完全消失了。如今这位病人仍然活着,肿瘤也没有复发的迹象。要知道,这位病人患的是黑色素瘤,而且是晚期,通常情况下这类病人最多只能活几个月,已有治疗方案的5年生存率只有10%~15%,一般得了这种病的病人几乎等于被宣判了死刑。

     “对于癌症我们一般不说治愈,而说‘部分缓解’(Partial Remission)或者‘完全缓解’(Complete Remission),这就相当于把癌症变成一种慢性病,病人完全可以像正常人那样生活。”中国公认的黑色素瘤权威郭军教授解释说,“黑色素瘤对化疗很不敏感,目前已有的最好的化疗药物也只有7%的有效率,完全缓解的病例更是极为罕见。但新一代基于‘检查点阻断’的免疫治疗药物已经可以让70%~80%的病人肿瘤体积缩小,40%多的病人部分缓解,甚至有10%左右的病人可以达到完全缓解,这是个非常了不起的成就。”

      2009年,百时美施贵宝花了24亿美元将Medarex买下,这笔交易被业界公认为是最近几年制药行业最合算的一笔买卖。2011年,美国FDA批准Ipilimumab作为治疗晚期转移性黑色素瘤的药物在美国上市,商标名Yervoy。百时美施贵宝最初的定价是12万美元一个疗程(4针),绝对不便宜,但作为治疗晚期黑色素瘤唯一的一种有效药物,病人只能乖乖掏钱。虽然符合条件的病人总数并不多,但Yervoy还是为这家公司赚了大钱,仅在2013年一年的销售额就高达9.6亿美元。

      2013年底出版的《科学》将这类基于“检查点阻断”的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位,引起了广泛关注。《科学》主编在解释这项决定时说,他们一般不把这项大奖颁给一种刚刚上市不久的新药,但这类药物并不直接针对肿瘤,而是动员人体自身免疫系统参与攻击,属于治疗思路上的革命性突破,潜力巨大,这才决定破一次例。

      CTLA-4属于免疫应答早期的检查点,如果在这一阶段就松开闸门的话,会有大量T细胞被激活,它们不一定都和癌症有关,所以副作用会比较大。事实证明确实如此,Yervoy给部分病人带来了严重的副作用,比如大肠炎和下垂体炎症等等。不过由于医学界对这类炎症反应很有心得,有很多药物可以用来缓解症状,所以问题不是很大。

      相比之下,PD-1属于免疫应答的后期,被踩了刹车的往往都是专门针对肿瘤的T细胞,因此起码从理论上讲,针对PD-1/PDL-1通路的单克隆抗体药物副作用较小,应该会有更大的优势。事实上,目前大部分制药厂都把注意力放到了PD-1/PDL-1通路上,至少有几十种针对这一通路的单抗药物正在研发的过程中。

        2014年9月,美国FDA通过快速通道批准了默克(Merck)制药厂生产的PD-1抑制剂Pembrolizumab(商品名Keytruda),用于治疗晚期黑色素瘤。同年12月,百时美施贵宝研制的同一类型的Nivolumab(商品名Opdivo)也被批准用于治疗晚期黑色素瘤。2015年,美国总统卡特被诊断出患了黑色素瘤,而且癌细胞已经转移到了他的脑部,这在以前几乎可以肯定是没救了,但医生为卡特开出了Keytruda,一个疗程后卡特脑内的肿瘤便消失了。这件事为这种新疗法做了一个活广告,再次引发了民众广泛的热情。

      2015年3月4日,FDA又批准了Opdivo用于治疗化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。短短半年之后,美国FDA又批准其用于治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。同年10月,Keytruda也被批准用于类似的肺癌。这件事是癌症免疫治疗领域的一项重要进展,因为黑色素瘤患者人数太少,中国患者人数就更少,但肺癌就不一样了,尤其在中国,无论是发病率还是死亡人数都高居榜首,如果中国患者能够用上最新的抗癌药,被挽救的人数会很多。

      可惜事情往往没有大家想的那么好,在中国尤其如此。

 

 

 

 
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卢海元

卢海元

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卢海元 男 湖北黄冈人 1965年4月出生 中共党员。 1986年获武汉大学经济学学士学位,1989年获中国社会科学院研究生院经济学硕士学位,2002年获中国社会科学院研究生院法学博士学位。 新农保制度的设计者,宅基地换保障的倡导者,光电三峡的打造者,中国能源独立的推动者。

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